L’argomento principale di oggi sarà, come promesso, Aurinia Pharmaceuticals Inc. $ AUPH, ma prima vorrei ancora dire due parole su $ IPCI.
Quello che è successo è sotto gli occhi di tutti e come anticipato sul blog non tutto è trasparente. Non voglio passare per quello che vede complotti dappertutto ma è chiaro che l’azienda si è mossa peggio del previsto. Eravamo anche stati abbastanza ottimisti verso l’azienda, che come sapevamo doveva però passare sotto l’esame dell’adcom, ma appunto in una situazione normale quanto fatto dall’azienda poteva anche bastare per ottenere un giudizio positivo dall’adcom e magari anche forse un’approvazione. Questa prevedeva almeno di consegnare una serie di studi completi di categoria 1, 2 e 3 che come comunicato dall’azienda erano già stati fatti diversi anni fa. La scelta di andare con i soli studi di categoria 1 è stato un suicidio in diretta mondiale. Quindi di conseguenza solo un pazzo poteva pensare di ottenere l’approvazione di un farmaco chiedendo la label abuso-deterrente per la sola manipolazione endovenosa, quando è chiaro che nel mondo reale questa è solo una delle teoriche manipolazioni che si possono fare!. Questa ovviamente non è quella normalità che noi ci aspettavamo.
Di conseguenza, come ha detto un membro del panel è impensabile un’approvazione di un farmaco che non ha dati di sicurezza per tutte le forme di manipolazioni.
A questo punto anche il discorso colorante poteva passare in secondo piano, ma anche li, a parte il paragone con il romanzo “la lettera scarlatta”, un membro del panel ha definito l’approccio utilizzato dall’azienda su questo argomento semplicemente “vergognoso“.
Cosa doveva fare l’azienda e che in tutti questi anni non ha fatto ?.
Studi HAL per tutte e 4 le forme di abuso (secondo me li ha fatti ma non sono andati bene);
Studi di tossicità a breve e lungo termine e concentrazione nel sangue degli eccipienti;
E almeno uno studio per approfondire se in effetti il colorante o l’irritante possono essere considerati deterrenti all’abuso.
Per concludere portare 4 foto di nasi e bocche colorate di blu non ha fatto altro che peggiorare la situazione, ma non portare studi HAL sull’abuso intranasale e orale è stato la vera sorpresa negativa che non avevo preventivato.
Questa è la situazione vista durante l’adcom e proprio questa strategia scelta dall’azienda ci lascia perplessi, perchè bastava solo copiare quanto fatto da altre aziende che sono passate prima per portare a casa l’approvazione. Già la 510 (b) (2) è permissiva trattandosi di farmaci bioequivalenti, già FDA ha redatto e aggiornato più volte una guida per le aziende, già prima di te sono passate almeno altre 10 aziende, insomma questi signori avevano tutti gli elementi per garantirsi vita facile e accesso al mercato. Tutto ciò non è stato fatto perchè? Semplicemente perchè Rexista non è il “best in class” che Odidi vendeva agli investitori o ci sarà altro sotto?. Questo non lo possiamo sapere e l’autogoal fatto dall’azienda è talmente palese che quasi puzza di combina (per usare un termine calcistico). Ma inoltre e concludo, la frase di Odidi “While we are disappointed with the Committees’ overall vote, we will endeavor to remedy the concerns raised by completing the necessary human abuse potential studies in relation to the intranasal and oral routes of abuse. We will continue to work with the FDA in progressing this file over the next few weeks as we approach the September 25, 2017 PDUFA date.” non fa altro che inc….perchè è chiaro che la risposta che mi viene da dare è: ma perchè non li hai dati prima ?.
Spero di essere stato chiaro, e inoltre, tutto questo modo di gestire un’importante NDA avrà delle ripercussioni successivamente per l’azienda e anche il teorico fatto che l’azienda già nel Q3 potrebbe diventare “profitable” con le entrate dei 2 generici approvati da FDA passa in secondo piano perchè ormai la figuraccia è stata fatta e la fiducia degli investitori è sotto zero. La mia scelta di abbandonare il titolo, forse in anticipo, è stata giusta e saggia (con il senno di poi sono tutti bravi) ma come spiegato più volte la mia scelta aveva basi solide.
Vediamo adesso ad Auph. Abbiamo tanto tempo per parlarne perchè nonostante l’arruolamento sia appena iniziato i dati conclusivi di fase 3 dello studio potrebbero arrivare nella parte finale del 2018. La scelta di entrare sul titolo è stata dettata forse dall’impulsività dei dati straordinari visti, ma occorre capire quanto questi siano affidabili. Ovviamente al momento non possiamo e non siamo in grado di prevedere se l’azienda replicherà questi dati in una fase 3 su larga scala, ma comunque ciò che si è visto finora in fase 2 non ha eguali.
Abbiamo imparato (a volte a nostre spese) a diffidare dei dati rilasciati dalle aziende (vedi CEMP o CYTR) ma dobbiamo anche dare fiducia, perchè esistono aziende serie e aziende meno serie. Capire dove mettere i soldi dal punto di vista trading-speculativo forse è facile, capire invece dove lasciare i soldi per un investimento long “sulla fiducia” è cento volte più difficile.
Detto questo abbiamo spiegato nei precedenti articoli i dati fantastici, ma per avere fiducia secondo me occorre fare un passo indietro. Prima di cominciare vorrei fare però un’ulteriore una precisazione. Nel corso degli anni le aziende cambiano, le persone al comando vengono sostituite e le scelte aziendali errate possono essere modificate strada facendo ma una cosa resta sempre scolpita nella roccia ovvero il farmaco da sviluppare, che è sempre il medesimo. Puoi anche mettere al volante dell’azienda Tony Stark ma se il farmaco non è sicuro non vai da nessuna parte.
Dico questo perchè il Voclosporin di AUPH non si porta dietro un passato glorioso, anzi direi proprio che il passato del farmaco è negativo. Dico questo perchè l’entusiasmo dei dati di fase 2 mi ha spiazzato e mi ha fatto infrangere una delle mie regole che mi sono imposto, ovvero quella che dice che prima di un acquisto di un titolo occorre controllare il mio archivio.
Proprio li ho riscoperto un mondo che avevo cancellato e che in un attimo mi è venuto in mente. L’azienda in precedenza prima di cambiare il nome in Aurinia si chiamava Isotechnika Pharma e il voclosporin era sviluppato da Lux Biosciences. Tra queste due aziende esisteva un accordo di sviluppo, Isotechnika ha scoperto il farmaco, Lux lo sviluppava.
Lux Bio ha portato il farmaco verso l’approvazione nell’indicazione Uveite collezionando una bocciatura sia in America, sia in Europa. Inoltre FDA fu costretta ad annullare un adcom già messo in calendario semplicemente perchè non esistevano basi solide per farlo. Nonostante questo rifiuto l’azienda inizià ulteriori studi ma poi decise di abbandonare il tutto strada facendo.
Quindi l’azienda ha una nuova carta da giocare in un indicazione completamente diversa (lupus) ma che dai dati visti fin ora sembrerebbe promettente. Quindi il primo interrogativo è il seguente: vista come è stata affrontata la precedente NDA questi signori sono affidabili ?. Abbiamo detto che le persone cambiano ma il farmaco resta sempre lo stesso e per farci un’idea vediamo ad esempio cosa hanno detto gli amici dell’emea quando hanno bocciato il farmaco……
Oltre ad una serie di eccezioni sollevate ma risolte bene dall’azienda Emea dice in riferimento ai tre studi presentati nell’indicazione uveite:
Una percentuale significativa (il 44 %) dei soggetti impiegati nello studio era originaria dell’Asia meridionale (India); il CHMP ha invitato quindi il richiedente ad analizzare l’impatto delle differenze demografiche sull’efficacia e la sicurezza di voclosporin.
Questo è il primo spunto interessante perchè anche nella fase 2 appena finita nell’indicazione lupus una buona parte dei pazienti è di orine asiatica.
Nel corso delle ispezioni presso due siti di investigazione e il sito CRO sono stati osservati risultati critici di grande rilievo, riguardanti in particolare la quantificazione e la registrazione della funzione renale. Una nuova analisi dei dati che escludeva sia i siti ispezionati sia i siti indiani ha evidenziato una diminuzione delle prove a sostegno di voclosporin risultanti dall’analisi svolta secondo il protocollo.
Per quanto riguarda l’efficacia e i tre studi clinici presentati:
L’esito dello studio LX211-02, dedicato a pazienti affetti da uveite quiescente cronica non infettiva, è stato giudicato negativo sulla base dei risultati della nuova analisi dei dati di efficacia primari, comprendente due analisi di sensibilità.
È stata quindi considerata con particolare attenzione la validità dei dati offerti dall’unico rimanente studio cardine LX211-01, dedicato a pazienti affetti da uveite attiva non infettiva cronica, e inoltre Il comitato ha analizzato i dati presentati, ma ha mantenuto l’opinione che lo studio LX211-01 non presentasse risultati abbastanza validi e convincenti per dimostrare l’efficacia di voclosporin nell’indicazione limitata richiesta,
Il CHMP ha ritenuto che l’elevata percentuale di pazienti ritirati dal trattamento o bisognosi di farmaci di emergenza (oltre il 60 %), l’assenza di norme predefinite per l’inizio della medicazione di emergenza e la gestione di questi pazienti nell’analisi dell’efficacia possano aver introdotto una potenziale distorsione nell’analisi LOCF. (che mi pare fosse l’unico endpoint centrato dallo studio…..)
Passando alla sicurezza:
La popolazione indiana, che costituisce oltre il 44 % della popolazione degli studi sull’uveite, presenta in media altezza e peso inferiori e inferiori livelli di BMI, creatinina serica (sCr), BUN, albumina e magnesio, ma livelli di fosfatasi alcalina superiori, rispetto alle altre regioni. Tale circostanza ha influenzato l’incidenza e l’interpretazione di alcuni eventi avversi, come per esempio la diminuzione della funzione renale o l’ipertensione.
Occorre sottolineare alcuni noti e gravi effetti di classe degli inibitori della calcineurina, come la diminuzione della funzione renale e l’ipertensione, per cui è stata stabilita una relazione tra dose ed effetto. Circa il 25 % dei soggetti partecipanti agli studi sull’uveite, che non presentava ipertensione in partenza, ha sviluppato una nuova ipertensione nel gruppo voclosporin 0,4 mg/kg. La limitata esposizione PY non consente di trarre conclusioni su altri potenziali effetti di classe come neoplasmi o eventi relativi al sistema nervoso. Il CHMP ha analizzato l’incidenza di flutter, fibrillazione atriale e prolungamenti del tratto QT, concludendo che per questi rischi era necessario un ulteriore monitoraggio. Per l’edema maculare è stato difficile stabilire un nesso causale, in quanto il campione era troppo limitato per permettere di trarre conclusioni significative. I dati di lungo periodo in fatto di sicurezza sono scarsi a causa dell’alto tasso di interruzioni degli studi clinici. È stata discussa la possibilità di richiedere un studio sulla sicurezza dopo l’autorizzazione per affrontare questo problema.
In conclusione, il profilo di sicurezza di Luveniq è simile a quello di altri inibitori della calcineurina con effetti di classe come la tossicità renale, l’ipertensione o eventi riguardanti il sistema nervoso. È prevedibile un aumento della tossicità di voclosporin nei pazienti con insufficienza renale ed epatica.
Quindi l’efficacia non è stata dimostrata in maniera convincente, e alla luce del profilo di sicurezza di voclosporin non è stato stabilito un bilancio positivo tra rischi e benefici e il farmaco è stato bocciato in america e in europa.
Come avete letto sopra la classe a cui appartiene il farmaco si porta dietro alcuni problemi confermati anche con voclosporin che è l’ultima generazione degli inibitori della calcineurina. La deludente efficacia nell’indicazione presa in esame qui sopra unita a dati di sicurezza che si conoscevano non ha convinto e questo problema l’azienda se lo porterà sempre dietro. Solo in caso di dati straordinari di efficacia FDA ed Emea potrebbero chiudere un occhio e infatti la stessa FDA è stata chiara prima dell’inizio della fase 3.
In tanti scommettono nell’ennesimo insuccesso dell’azienda. La strada è tutta in salita ma visti questi dati straordinari in fase 2 nell’indicazione lupus le varie agenzie del farmaco sembrano siano d’accordo sul concedere una sola fase 3 con questo disegno:
The Phase III AURORA trial will be a global 52-week double-blind, placebo controlled study of approximately 320 patients. Patients will be randomized 1:1: to either of 23.7mg voclosporin BID and mycophenolate mofetil (MMF) or MMF and placebo, with both arms receiving a stringent oral corticosteroid taper. As in AURA, the study population will be comprised of patients with biopsy-proven active LN who will be evaluated on the primary efficacy endpoint of complete remission, or renal response, at 52 weeks, a composite which includes:
- Urinary/protein creatinine ratio (UPCR) of ≤0.5mg/mg
- Normal, stable renal function (≥60 mL/min/1.73m2 or no confirmed decrease from baseline in eGFR of >20%)
- Presence of sustained, low dose steroids (≤10mg prednisone from week 16-24)
- No administration of rescue medications
Questi numeri qui sopra sono piuttosto stringenti e voluti da FDA ed Emea. Li analizzeremo con calma più avanti quando sarà il momento di capire se l’azienda è in grado di centrare l’endpoint in fase 3. L’azienda sembra convinta di potercela fare, alcuni grossi investitori anche, gli unici che non ci credono sono gli shortisti……
Al momento sto cercando di costruirmi un’idea più completa ma ovviamente questo passato negativo di questo farmaco che ha fallito studi anche nella psoriasi mi ha fatto perdere un po’ di entusiasmo…… I venti morti durante la fase 2 ma, che a detta dell’azienda non avevano nulla a che fare con il farmaco, non mi faranno dormire la notte….ma cosa succederà se questa situazione dovesse ricapitare anche nei siti americani o europei ? Sicuramente FDA o Emea vorranno vederci chiaro e un partial o full clinical hold potrebbe arrivare…… Insomma ragazzi occorre valutare attentamente come gestire la situazione e ne riparleremo per vedere come fare per abbassare il rischio. Per i più temerari consiglio di farsi prescrivere delle benzodiazepine. A voi.
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Autore: gooser Finanza.com Blog Network Posts